Zwei FDA-Politikänderungen, die die Arzneimittelentwicklung neu gestalten

Im Februar 2026 gab die FDA zwei Ankündigungen bekannt, die grundlegend verändern werden, wie Arzneimittel entwickelt, zugelassen und auf den Markt gebracht werden.

Die erste war eine neue Richtlinie zu individualisierten Therapien für extrem seltene genetische Krankheiten, die Real-World-Evidence als erwarteten Evidenzpfad für die Zulassung etablierte. Die zweite: ein Artikel im New England Journal of Medicine vom Leiter der FDA, in dem erklärt wurde, dass eine einzige Zulassungsstudie nun der Standard für die Arzneimittelzulassung ist, womit das beendet wurde, was die Behörde selbst als „das Zwei-Studien-Dogma“ bezeichnete.

Zusammen stellen diese einen grundlegenden Wandel in der Verwendung von Real-World-Daten bei der Zulassung von Arzneimitteln und Medizinprodukten dar. Dies ist eine Revolution, keine Evolution.

Wie wir hierher gekommen sind

Viele Menschen denken, die Verwendung von Real-World-Evidenz in einem regulatorischen Kontext sei neu. Die Wahrheit ist, dass die FDA diese seit Jahrzehnten verwendet. Arzneimittel wurden aufgrund von Real-World-Sicherheitssignalen ihre Zulassung entzogen. Und die FDA hat RWE zur Demonstration der Wirksamkeit akzeptiert, jedoch weitgehend als Einzelfall, wenn eine traditionelle klinische Studie nicht durchführbar war oder wenn ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf oder ein Bedarf im Bereich der öffentlichen Gesundheit bestand. Unter der Leitung von Dr. Richard Pazdur war die Onkologie-Abteilung an vorderster Front bei der regulatorischen Verwendung von Real-World-Daten, dicht gefolgt von Pädiatrie und seltenen Erkrankungen.

Was sich geändert hat, ist die Ausgereiftheit der Wissenschaft. Das Design und die Analyse von Real-World-Evidenz haben sich weiterentwickelt, und die FDA hat auf diese Fortschritte reagiert, indem sie Real-World-Evidenz in größerem Umfang akzeptiert. Gleichzeitig haben Fortschritte in der Molekulargenetik und Zelltechnologie der Behörde mehr Vertrauen in das mechanistische Verständnis der Wirkungsweise von Arzneimitteln gegeben. Diese beiden Kräfte, bessere Real-World-Evidenz und tieferes biologisches Verständnis, konvergierten, um diesen Moment möglich zu machen.

Es gibt auch eine praktische Dimension. Die FDA nannte die „Senkung der Kapitalkosten für Arzneimittelentwickler“ als einen wichtigen Grund für diese Änderung. Eine solche Formulierung wäre von der FDA zu jedem Zeitpunkt davor höchst ungewöhnlich gewesen.

Was gesagt wurde: Die Leitlinie zur individualisierten Medizin

Die neue Leitlinie der FDA zum Plausible Mechanism Framework befasst sich mit individualisierten Therapien für genetische Erkrankungen mit bekannter biologischer Ursache. Dies sind ultra-seltene Erkrankungen, bei denen die Patientenpopulation aus einer Handvoll Menschen bestehen kann und traditionelle randomisierte kontrollierte Studien nicht durchführbar sind.

Die Leitlinie legt fest, dass für diese Erkrankungen Real-World-Evidenz als Standard für die Zulassung angesehen werden kann. Externe Kontrollen und Natural-History-Studien sind nun der erwartete Ansatz. Die FDA lenkt Unternehmen auf diesen Pfad, anstatt ihn lediglich von Fall zu Fall zu berücksichtigen.

Dies ist eine Premiere. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien waren immer der Standard. Für Fachleute in der Regulierung und im klinischen Betrieb, die ihre Karriere mit der Durchführung traditioneller Studien verbracht haben, ist dies eine erhebliche Veränderung und wirft eine Vielzahl von Fragen auf: Wie stellen Sie die Äquivalenz zu Studienbeginn sicher, wenn Sie nicht randomisieren? Was bedeutet fit-for-purpose? Wie übersetzen Sie Real-World-Daten in MedDRA und CDISC?

Was gesagt wurde: Eine Studie als neuer Standard

Der Standard der FDA seit 1962 war nicht nur eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, sondern zwei solcher Studien. Zwei adäquate und gut kontrollierte Studien. Der NEJM-Artikel, verfasst vom Commissioner und Chief Medical/Scientific Officer, erklärte, dass eine pivotale Studie nun der Standard für die Zulassung ist. Der Artikel nennt Real-World-Evidenz ausdrücklich als qualifizierende bestätigende Evidenz, neben mechanistischer Wissenschaft, Tiermodellen und Daten aus verwandten Indikationen.

In einer ungewöhnlichen Abweichung erklärte der Kommissar, dass die „Senkung der Kapitalkosten für Arzneimittelentwickler“ eine wichtige Erwägung für dieses neue Paradigma sei und dass „unser Schritt, die Standardposition der FDA von zwei klinischen Studien auf eine zu ändern, die Kosten für Sponsoren erheblich senken und die Markteinführung von Medikamenten beschleunigen wird“. Die wirtschaftlichen Aspekte sind eindeutig. Eine einzelne Zulassungsstudie kostet zwischen 30 und 150 Millionen Dollar, nicht eingerechnet die Kosten für die Erstellung und Einreichung der NDA/BLA. Eine vollständige Real-World-Bestätigungsstudie kann für 15 % bis 20 % dieser Kosten durchgeführt werden, einschließlich der Einreichung. Die einfache Mathematik wird die Akzeptanz vorantreiben.

Ein weiterer ungewöhnlicher Aspekt der NEJM-Ankündigung ist, dass keine begleitende Verordnung oder Entwurfsleitlinie im Federal Register veröffentlicht wurde, die vorschlägt, wie diese Änderung umgesetzt werden soll oder wissenschaftliches und gemeinschaftliches Feedback einholt. Wir wurden mit Anfragen von Unternehmen überschwemmt, mit ihnen über die Erwartungen der FDA hinsichtlich der Umsetzung dieser Änderungen zu sprechen.

Die gute Nachricht ist, dass die FDA 9 Richtlinien dazu veröffentlicht hat, wie Real-World-Daten in einem regulatorischen Umfeld genutzt werden können und sollten. Aber wie bei allen derartigen Richtlinien liegt der Schlüssel darin, zu verstehen, wie man sie umsetzt. Mit den Worten eines anderen FDA-Kommissars zu diesen Richtlinien: „Ihre Aufgabe ist es nicht, die Lücken darin zu finden, sondern der Behörde zu helfen, diese Lücken zu schließen.“

Was es bedeutet

Zusammengenommen schaffen diese beiden Ankündigungen eine neue Realität für die Arzneimittelentwicklung. Unternehmen werden eine Studie durchführen, ihr Arzneimittel auf den Markt bringen und dann Real-World-Evidenz zur Bestätigung generieren, während Patienten bereits von der Therapie profitieren und das Unternehmen Einnahmen zur Finanzierung der Arbeit generiert. Für kleine Unternehmen, die von Risikokapital gelebt haben, ändert dies die Wirtschaftlichkeit der Entwicklung vollständig.

So sieht eine Real-World-Bestätigungsstudie in der Praxis aus. Sie könnten eine zweite, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchführen, bei der Patienten, die Placebo randomisiert wurden, durch Real-World-externe/synthetische Kontrollen ergänzt werden. Sie könnten eine einarmige Studie mit vollständig externen/synthetischen Kontrollen durchführen. Oder Sie könnten eine vollständig auf Real-World-Daten basierende Studienemulation durchführen. Letztere ist die schnellste und kostengünstigste.

Unabhängig von der Studie ist der allererste Schritt der Nachweis, dass die vorgeschlagenen Real-World-Daten fit-for-purpose sind, oder wie die FDA dies kürzlich bezeichnet hat, fit-for-use. Es gibt nicht so etwas wie einen Datensatz, der allgemein fit-for-use ist, er ist spezifisch für die Indikation und das Arzneimittel. Zusätzlich zur Relevanz der Daten für den Anwendungsfall müssen Datenherkunft, Rückverfolgbarkeit, Transformation, Verifizierung und Qualität bewertet werden. Ein erstes Type-C-Meeting sollte mit einem vorgeschlagenen Studiendesign und einem Fit-for-Purpose-Validierungspaket zur Überprüfung durch die Behörde vorbereitet werden.

Wenn die FDA zustimmt, beginnen Sie mit dem Prozess der Protokollerstellung. Dies sollte in dem CRM-System erfolgen, das Sie für klinische Studien verwenden und in dem Sie die Trial Master File pflegen, meistens Veeva Vault. Wie bei einer klinischen Studie ist Rückverfolgbarkeit der Schlüssel.

Die erste Frage, die uns Biostatistiker für Studien stellen, lautet: Wie stellen Sie die Baseline-Äquivalenz sicher, wenn Sie nicht randomisieren? Bei Real-World-Daten verwenden wir Propensity Scores, um inverse Wahrscheinlichkeiten der Behandlung oder standardisierte Morbiditäts-Mortalitäts-Gewichtung zu generieren. Hier arbeiten wir mit dem Real-World-Evidence-Team eines Unternehmens zusammen, um eine Brücke zur Biostatistik zu bauen und einen statistischen Analyseplan zu entwerfen, der die Fähigkeiten und das Fachwissen beider Bereiche der Organisation einbezieht.

Von den Real-World-Evidence-Teams werden wir gefragt: Warum können wir das nicht durchführen? Hier bauen wir eine Brücke zu den FDA-regulatorischen Anforderungen für Datenmanagement und -analyse.

Und wir arbeiten mit beiden Teams zusammen, um die erforderliche Infrastruktur für ein Clean Room Committee einzurichten, zu verstehen, wie Diagnosecodes für Sicherheitsanalysen in MedDRA übersetzt werden, und wie alle Real-World-Daten für die Erstellung der finalen TLFs in CDISC übersetzt werden. Wir arbeiten daran, die technischen Herausforderungen zu bewältigen, die mit der Validierung von Real-World-Datensätzen mit Pinnacle 21, eCTD-Publishing mit Veeva RIM und der Einreichung über das FDA-Portal einhergehen.

Worüber Unternehmen nachdenken sollten

Die häufigste Reaktion, die wir von Regulierungs- und klinischen Betriebsteams hören, ist, dass Real-World-Evidence-Zulassungen immer noch die Ausnahme sind. Dass die FDA dafür noch nicht wirklich bereit ist. Dass es zu riskant ist, ein Entwicklungsprogramm darauf aufzubauen.

Diese Ankündigungen machen diese Position unhaltbar. Die FDA hat der Industrie direkt mitgeteilt: Dies ist der erwartete Ansatz für individualisierte Therapien, und es ist der Standard für bestätigende Evidenz in der Arzneimittelentwicklung im Allgemeinen. Unternehmen, die weiterhin unter den alten Annahmen operieren, werden zusehen, wie ihre Wettbewerber schneller und kostengünstiger auf den Markt kommen.

Aber die Begeisterung muss durch die Realität der Umsetzung gemäßigt werden. Die FDA erwartet, dass Real-World-Evidence-Studien mit der gleichen Sorgfalt behandelt werden wie traditionelle klinische Studien. Es gibt jetzt acht oder neun Leitlinien, die genau darlegen, wie. Unternehmen müssen Endpunkte vorspezifizieren, die Studie registrieren, ein Protokoll durch denselben Überprüfungs- und Genehmigungsprozess einreichen. Die Behörde erwartet Datenherkunft, Rückverfolgbarkeit, Transparenz und Prüfbarkeit. Sie erwartet von Unternehmen, dass sie nachweisen, dass die Daten für die spezifische Erkrankung und den Datensatz fit-for-purpose sind.

Hier geraten die meisten Unternehmen in Schwierigkeiten. Die erforderlichen Fähigkeiten für diese Arbeit sind auf zwei Gruppen verteilt, die normalerweise nicht zusammenarbeiten. Real-World-Evidence-Wissenschaftler verstehen die Epidemiologie, die Propensity-Score-Methoden, die Strukturen von Claims-Datenbanken. Klinische Entwicklungsteams verstehen das regulatorische Umfeld, die SOPs, die Erwartungen der FDA, wie Daten verwaltet und eingereicht werden müssen. Aber diese beiden Welten arbeiten mit sehr unterschiedlichen Prozessen, Vokabularen und Standards.

Für kleinere Unternehmen existieren möglicherweise eine oder beide dieser Fähigkeiten intern überhaupt nicht. Für mittelgroße Unternehmen mit internen RWE-Teams haben diese Teams oft keine Erfahrung in der Arbeit in einem regulatorischen Umfeld. Und für klinische Studienteams in Unternehmen jeder Größe sind Real-World-Evidence-Methoden häufig unbekanntes Terrain.

Es gibt auch eine technologische Dimension, die leicht unterschätzt wird. Die eigenen Systeme der FDA passen sich noch an, um Real-World-Datensätze in großem Umfang aufzunehmen. Nach unserer Erfahrung war die Einreichung von Real-World-Evidenz bei der FDA ein Lernprozess für die Behörde selbst. Die Leitlinien legen dar, was die FDA will, aber es gibt praktische Lücken zwischen Theorie und Umsetzung. Die FDA war diesbezüglich direkt: Es ist die Aufgabe des einreichenden Unternehmens, diese Probleme zu lösen, nicht darauf hinzuweisen.

Wo Slipstream passt

Die Digital-CRO-Praxis von Slipstream wurde vor diesen Ankündigungen aufgebaut, speziell für die Art der Evidenzgenerierung, die die FDA nun zum Standard macht.

Wir schlagen die Brücke zwischen Real-World-Evidence-Wissenschaft und klinischen Studien-Regulierungsstandards. Wir bringen regulatorische SOPs zu RWE-Teams und führen Real-World-Design- und Analysemethoden in klinische Studienteams ein. Für Unternehmen ohne interne RWE-Fähigkeit stellen wir diese vollständig bereit.

Unser Team umfasst Epidemiologen, Data Scientists, Biostatistiker, Programmierer, medizinische Autoren und Regulierungsexperten. Wir arbeiten innerhalb konformer Systeme, in denen jede Änderung nachverfolgt und prüfbar ist, mit mehr als 250 SOPs, die leiten, wie Daten von der Aufnahme bis zur FDA-Einreichung verwaltet werden. Unsere Partnerschaft mit Komodo Health gibt unseren Kunden Zugang zu einer Healthcare-Claims-Datenbank mit 330 Millionen Patienten, die unter Einhaltung von HIPAA an die FDA übertragbar ist.

Wir haben FDA-Einreichungen geleitet, bei denen Real-World-Evidenz die primäre Grundlage für die Zulassung war. Wir verstehen die praktischen Herausforderungen, die die Leitlinien nicht vollständig ansprechen. Und wir agieren sowohl als Technologieunternehmen als auch als Life-Sciences-Unternehmen, was wichtig ist, weil die Schnittstelle dieser beiden Fähigkeiten genau dort liegt, wo die schwierigsten Probleme in diesem Bereich angesiedelt sind.

Die FDA hat gerade formalisiert, worauf wir hingearbeitet haben. Die Frage für Unternehmen ist nun, ob sie den richtigen Partner für die Umsetzung haben.