Dos cambios en la política de la FDA que están redefiniendo el desarrollo de fármacos

En febrero de 2026, la FDA hizo dos anuncios que cambiarán fundamentalmente la manera en que se desarrollan, aprueban y llevan al mercado los medicamentos.

El primero fue una nueva guía sobre terapias individualizadas para enfermedades genéticas ultrarraras, que establece la evidencia del mundo real como la vía probatoria esperada para la aprobación. El segundo: un artículo del New England Journal of Medicine escrito por el director de la FDA, que declara que un único ensayo pivotal es ahora el estándar por defecto para la aprobación de medicamentos, poniendo fin a lo que la propia agencia llamó “el dogma de los dos ensayos”.

Juntos, esto representa un cambio radical en el uso de datos del mundo real en la aprobación de medicamentos y dispositivos. Esto es una revolución, no una evolución.

Cómo llegamos aquí

Muchos creen que el uso de la evidencia del mundo real en un contexto regulatorio es novedoso. La verdad es que la FDA la ha estado usando durante décadas. Se han revocado aprobaciones de medicamentos basándose en señales de seguridad del mundo real. Y la FDA ha aceptado evidencia del mundo real (RWE) para demostrar eficacia, pero en gran medida como algo puntual, cuando no era viable un ensayo clínico tradicional o cuando existía una necesidad significativa no cubierta o de salud pública. Bajo el liderazgo del Dr. Richard Pazdur, la división de oncología ha estado a la vanguardia del uso regulatorio de datos del mundo real, seguida de cerca por pediatría y enfermedades raras.

Lo que ha cambiado es la sofisticación de la ciencia. El diseño y el análisis de la evidencia del mundo real han madurado y la FDA ha respondido a esos avances aceptando en mayor medida la evidencia del mundo real. Al mismo tiempo, los avances en genética molecular y tecnologías celulares han dado a la agencia más confianza en la comprensión mecanística de cómo actúan los fármacos. Estas dos fuerzas, una mejor evidencia del mundo real y una comprensión biológica más profunda, convergieron para hacer posible este momento.

También hay una dimensión práctica. La FDA citó “la reducción de los costos de capital para los desarrolladores de medicamentos” como una razón importante para este cambio. Ese lenguaje habría sido muy inusual por parte de la FDA en cualquier momento anterior.

Lo que se dijo: la guía de medicina individualizada

La nueva guía del marco de mecanismo plausible de la FDA aborda las terapias individualizadas para afecciones genéticas con una causa biológica conocida. Se trata de enfermedades ultrarraras en las que la población de pacientes puede ser de apenas unas pocas personas y los ensayos controlados aleatorizados tradicionales no son viables.

La guía establece que, para estas afecciones, la evidencia del mundo real puede considerarse el estándar para la aprobación. Los controles externos y los estudios de historia natural son ahora el enfoque esperado. La FDA está orientando a las empresas hacia esta vía, no simplemente aceptándola caso por caso.

Esto es una primicia. Los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo siempre han sido el estándar por defecto. Para los profesionales de operaciones clínicas y regulatorias que han pasado sus carreras dirigiendo ensayos tradicionales, esto supone un cambio significativo y plantea una gran cantidad de preguntas: ¿cómo se asegura la equivalencia al inicio si no se aleatoriza? ¿Qué significa que sea adecuado para su propósito? ¿Cómo se traducen los datos del mundo real a MedDRA y CDISC?

Lo que se dijo: un ensayo como nuevo estándar por defecto

El estándar de la FDA desde 1962 no era solo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, sino dos de esos ensayos. Dos ensayos adecuados y bien controlados. El artículo de NEJM, redactado por el Comisionado y Director Médico/Científico Principal, declaró que un único ensayo pivotal es ahora el estándar por defecto para la aprobación. El artículo nombra específicamente la evidencia del mundo real como evidencia confirmatoria válida, junto con la ciencia mecanística, los modelos animales y los datos de indicaciones relacionadas.

En una desviación inusual, el Comisionado afirmó que “la reducción de los costos de capital para los desarrolladores de medicamentos” era una consideración importante para este nuevo paradigma, y que “Nuestro paso para cambiar la posición por defecto de la FDA de dos ensayos clínicos a uno reducirá sustancialmente los costos para los patrocinadores y acelerará la llegada de los medicamentos al mercado.” La economía es sencilla. Un único ensayo pivotal cuesta entre 30 y 150 millones de dólares, sin incluir los costos de crear y presentar la NDA/BLA. Un estudio confirmatorio completamente basado en el mundo real puede ejecutarse por entre el 15 % y el 20 % de ese costo, incluida la presentación. Las matemáticas básicas impulsarán la adopción.

Otro aspecto inusual del anuncio del NEJM es que no hubo ninguna reglamentación ni guía preliminar acompañante publicada en el Federal Register proponiendo cómo se implementaría este cambio o solicitando comentarios científicos y de la comunidad. Nos han inundado las solicitudes de empresas para hablar con ellas sobre cuáles son las expectativas de la FDA respecto a la implementación de estos cambios.

La buena noticia es que la FDA ha publicado 9 guías sobre cómo pueden y deben utilizarse los datos del mundo real en un entorno regulatorio. Pero, como ocurre con todas esas guías, la clave está en entender cómo implementarlas. En palabras de otro comisionado de la FDA respecto a estas guías: “Tu trabajo no consiste en encontrar sus fallos; tu trabajo consiste en ayudar a la agencia a corregir esos fallos.”

Lo que significa

Tomados en conjunto, estos dos anuncios crean una nueva realidad para el desarrollo de fármacos. Las empresas harán un ensayo, llevarán su medicamento al mercado y luego generarán evidencia confirmatoria del mundo real mientras los pacientes ya se están beneficiando de la terapia y la empresa genera ingresos para financiar el trabajo. Para las pequeñas empresas que han estado sobreviviendo con capital de riesgo, eso cambia por completo la economía del desarrollo.

Así es como se ve en la práctica un estudio confirmatorio del mundo real. Podría realizar un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, suplementando a los pacientes aleatorizados a placebo con controles externos/sintéticos del mundo real. Podría realizar un estudio de un solo brazo con controles totalmente externos/sintéticos. O podría realizar una emulación de ensayo completamente basada en el mundo real. La última es la más rápida y la más rentable.

Independientemente del estudio, el primer paso es demostrar que los datos del mundo real propuestos son adecuados para su propósito, o, más recientemente, la FDA se ha referido a esto como adecuados para su uso. No existe tal cosa como que un conjunto de datos sea generalmente adecuado para su uso; es específico de la indicación y del medicamento. Además de que los datos sean relevantes para el caso de uso, deben evaluarse la procedencia, trazabilidad, transformación, verificación y calidad de los datos. Debe prepararse una primera reunión de Tipo C con un diseño de estudio propuesto y un paquete de validación de idoneidad para que la Agencia lo revise.

Si la FDA está de acuerdo, entonces comienza el proceso de creación de un protocolo. Esto debe hacerse dentro del sistema CRM que utilice para los ensayos clínicos y en el que mantendrá el archivo maestro del ensayo, por lo general Veeva Vault. Como en un ensayo clínico, la trazabilidad es clave.

La primera pregunta que nos hacen los bioestadísticos de ensayos es: ¿cómo se asegura la equivalencia basal si no se aleatoriza? Con datos del mundo real, utilizamos puntuaciones de propensión para generar ponderación por la probabilidad inversa del tratamiento o ponderación estandarizada de morbilidad-mortalidad. Aquí, colaboramos con el equipo de evidencia del mundo real de una empresa para construir un puente con biostatística y diseñar un plan de análisis estadístico que incorpore las habilidades y la experiencia de ambas XX de la organización.

Desde los equipos de evidencia del mundo real, se nos pregunta: ¿Por qué no podemos ejecutar esto? Aquí tendemos un puente hacia los requisitos regulatorios de la FDA para la gestión y el análisis de datos.

Y trabajamos con ambos equipos para establecer la infraestructura requerida para un Comité de Sala Limpia, para entender cómo los códigos de diagnóstico se traducen a MedDRA para los análisis de seguridad y cómo todos los datos del mundo real se traducen a CDISC para la producción de los TLF finales. Trabajamos para abordar los desafíos técnicos que conlleva la validación de conjuntos de datos del mundo real con Pinnacle 21, y la publicación eCTD con Veeva RIM, y la presentación a través del portal de la FDA.

En lo que las empresas deberían estar pensando

La reacción más común que escuchamos de los equipos regulatorios y de operaciones clínicas es que las aprobaciones basadas en evidencia del mundo real siguen siendo la excepción. Que la FDA en realidad no está preparada para esto. Que es demasiado arriesgado construir un programa de desarrollo en torno a ello.

Estos anuncios hacen que esa postura sea insostenible. La FDA le ha dicho directamente a la industria: este es el enfoque esperado para las terapias individualizadas, y es el estándar por defecto para la evidencia confirmatoria en el desarrollo de fármacos en general. Las empresas que sigan operando bajo las antiguas suposiciones verán cómo sus competidores llegan al mercado más rápido y a menor costo.

Pero el entusiasmo debe matizarse con la realidad de la ejecución. La FDA espera que los estudios de evidencia del mundo real se traten con el mismo rigor que los ensayos clínicos tradicionales. Ahora hay ocho o nueve guías que establecen exactamente cómo. Las empresas deben preespecificar los criterios de valoración, registrar el estudio, presentar un protocolo a través del mismo proceso de revisión y aprobación. La agencia espera procedencia de los datos, trazabilidad, transparencia y capacidad de auditoría. Espera que las empresas demuestren que los datos son adecuados para el propósito específico de la enfermedad y el conjunto de datos.

Aquí es donde la mayoría de las empresas se encuentran con problemas. Los conjuntos de habilidades necesarios para hacer este trabajo están divididos entre dos grupos que normalmente no trabajan juntos. Los científicos de evidencia del mundo real entienden la epidemiología, los métodos de puntuación de propensión, las estructuras de bases de datos de reclamaciones. Los equipos de desarrollo clínico entienden el entorno regulatorio, los SOP y las expectativas de la FDA sobre cómo deben gestionarse y presentarse los datos. Pero esos dos mundos operan con procesos, vocabularios y estándares muy diferentes.

Para las empresas más pequeñas, una o ambas de esas capacidades pueden no existir internamente en absoluto. Para las empresas medianas con equipos internos de RWE, esos equipos a menudo no tienen experiencia trabajando en un entorno regulatorio. Y para los equipos de ensayos clínicos de empresas de cualquier tamaño, los métodos de evidencia del mundo real suelen ser un territorio desconocido.

También hay una dimensión tecnológica que es fácil de subestimar. Los propios sistemas de la FDA siguen adaptándose para dar cabida a conjuntos de datos del mundo real a gran escala. Según nuestra experiencia, presentar evidencia del mundo real a la FDA ha sido un proceso de aprendizaje para la propia agencia. Las guías establecen lo que la FDA quiere, pero hay brechas prácticas entre la teoría y la implementación. La FDA ha sido clara al respecto: le corresponde a la empresa que presenta la información resolver esos problemas, no señalarlos.

Dónde encaja Slipstream

La práctica de Digital CRO de Slipstream se creó antes de estos anuncios, específicamente para el tipo de generación de evidencia que la FDA ahora está convirtiendo en estándar.

Tendemos un puente entre la ciencia de la evidencia del mundo real y los estándares regulatorios de los ensayos clínicos. Llevamos SOP regulatorios a los equipos de RWE e introducimos métodos de diseño y análisis del mundo real a los equipos de ensayos clínicos. Para las empresas sin capacidad interna de RWE, la proporcionamos por completo.

Nuestro equipo incluye epidemiólogos, científicos de datos, bioestadísticos, programadores, redactores médicos y expertos regulatorios. Operamos dentro de sistemas conformes donde cada cambio se rastrea y es auditable, con más de 250 SOP que guían cómo se gestionan los datos desde la recepción hasta la presentación ante la FDA. Nuestra alianza con Komodo Health brinda a nuestros clientes acceso a una base de datos de reclamaciones de atención médica de 330 millones de pacientes que puede transferirse a la FDA manteniendo el cumplimiento de HIPAA.

Hemos liderado presentaciones ante la FDA con evidencia del mundo real como base principal para la aprobación. Entendemos los desafíos prácticos que las guías no abordan completamente. Y operamos tanto como empresa de tecnología como empresa de ciencias de la vida, lo cual importa porque la intersección de esas dos capacidades es precisamente donde se encuentran los problemas más difíciles en este espacio.

La FDA acaba de formalizar lo que hemos estado construyendo. La pregunta para las empresas ahora es si cuentan con el socio adecuado para ejecutarlo.