Nel febbraio 2026, la FDA ha annunciato due cambiamenti che modificheranno in modo fondamentale il modo in cui i farmaci vengono sviluppati, approvati e portati sul mercato.
Il primo era una nuova guida sulle terapie individualizzate per malattie genetiche ultra-rare, che stabilisce le evidenze del mondo reale come percorso probatorio previsto per l’approvazione. Il secondo: un articolo del New England Journal of Medicine a firma del capo della FDA che dichiara che uno studio cardine è ora lo standard predefinito per l’approvazione dei farmaci, ponendo fine a quello che la stessa agenzia ha definito «il dogma dei due studi».
Insieme, questi rappresentano un cambiamento radicale nell’uso dei dati del mondo reale nell’approvazione di farmaci e dispositivi. Questa è una rivoluzione, non un’evoluzione.
Come ci siamo arrivati
Molte persone pensano che l’uso delle evidenze del mondo reale in un contesto regolatorio sia una novità. La verità è che la FDA le utilizza da decenni. L’approvazione di farmaci è stata revocata in base a segnali di sicurezza del mondo reale. E la FDA ha accettato le RWE per dimostrare l’efficacia, ma in gran parte come caso isolato, quando non era fattibile uno studio clinico tradizionale o quando esisteva un significativo bisogno insoddisfatto o di sanità pubblica. Guidata dal dott. Richard Pazdur, la divisione oncologica è stata all’avanguardia nell’uso regolatorio dei dati del mondo reale, seguita da vicino da pediatria e malattie rare.
Ciò che è cambiato è la sofisticazione della scienza. La progettazione e l’analisi delle evidenze del mondo reale sono maturate e la FDA ha risposto a questi progressi accettando in misura maggiore le evidenze del mondo reale. Allo stesso tempo, i progressi nella genetica molecolare e nelle tecnologie cellulari hanno dato all’agenzia maggiore fiducia nella comprensione meccanicistica di come agiscono i farmaci. Queste due forze, migliori evidenze del mondo reale e una comprensione biologica più profonda, si sono incontrate rendendo possibile questo momento.
C’è anche una dimensione pratica. La FDA ha citato «ridurre i costi del capitale per gli sviluppatori di farmaci» come motivo importante di questo cambiamento. Un linguaggio del genere sarebbe stato estremamente insolito da parte della FDA in qualunque momento precedente a questo.
Cosa è stato detto: la guida sulla medicina individualizzata
La nuova guida della FDA sul quadro del meccanismo plausibile affronta le terapie individualizzate per condizioni genetiche con una causa biologica nota. Si tratta di malattie ultra-rare in cui la popolazione di pazienti può essere composta da poche persone e i tradizionali studi randomizzati controllati non sono fattibili.
La guida stabilisce che, per queste condizioni, le evidenze del mondo reale possono essere considerate lo standard per l’approvazione. I controlli esterni e gli studi di storia naturale sono ora l’approccio previsto. La FDA sta indirizzando le aziende verso questo percorso, non limitandosi ad accoglierlo caso per caso.
È una prima volta. I trial randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo sono sempre stati lo standard predefinito. Per i professionisti delle operazioni regolatorie e cliniche che hanno trascorso la carriera conducendo studi tradizionali, si tratta di un cambiamento significativo e solleva una moltitudine di domande: come si garantisce l’equivalenza al basale se non si randomizza? Cosa significa «idoneo allo scopo»? Come si traducono i dati del mondo reale in MedDRA e CDISC?
Cosa è stato detto: uno studio come nuovo standard predefinito
Lo standard per la FDA dal 1962 non era solo uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ma due studi di questo tipo. Due studi adeguati e ben controllati. L’articolo del NEJM, firmato dal Commissario e dal Chief Medical/Scientific Officer, ha dichiarato che uno studio cardine è ora lo standard predefinito per l’approvazione. L’articolo cita specificamente le evidenze del mondo reale come prova confermatoria qualificante, insieme alla scienza meccanicistica, ai modelli animali e ai dati provenienti da indicazioni correlate.
In una deviazione insolita, il Commissario ha affermato «ridurre i costi del capitale per gli sviluppatori di farmaci» era una considerazione importante per questo nuovo paradigma, e che «Il nostro passaggio a modificare la posizione predefinita della FDA da due studi clinici a uno ridurrà sostanzialmente i costi per gli sponsor e accelererà l’arrivo dei farmaci sul mercato». L’economia è semplice. Uno studio cardine singolo costa tra 30 e 150 milioni di dollari, senza includere i costi di creazione e presentazione del NDA/BLA. Uno studio di conferma completamente basato sul mondo reale può essere realizzato al 15% al 20% di quel costo, presentazione inclusa. La matematica di base guiderà l’adozione.
Un altro aspetto insolito dell’annuncio del NEJM è che non è stata pubblicata nel Federal Register alcuna regolamentazione o bozza di guida di accompagnamento che proponesse come sarebbe stata attuata questa modifica o che cercasse un feedback scientifico e della comunità. Siamo stati sommersi da richieste da parte delle aziende per parlare con loro di quali siano le aspettative della FDA riguardo all’attuazione di questi cambiamenti.
La buona notizia è che la FDA ha pubblicato 9 guide su come i dati del mondo reale possano e debbano essere utilizzati in un contesto regolatorio. Ma come per tutte queste guide, la chiave è capire come implementarle. Nelle parole di un altro commissario della FDA riguardo a queste guide: «Il tuo lavoro non è trovare le falle in esse, il tuo lavoro è aiutare l’agenzia a colmare quelle falle».
Cosa significa
Considerate insieme, queste due comunicazioni creano una nuova realtà per lo sviluppo dei farmaci. Le aziende condurranno uno studio, porteranno il loro farmaco sul mercato e poi genereranno evidenze confermatorie del mondo reale mentre i pazienti stanno già beneficiando della terapia e l’azienda sta generando ricavi per finanziare il lavoro. Per le piccole aziende che sono sopravvissute grazie al capitale di rischio, questo cambia completamente l’economia dello sviluppo.
Ecco come si presenta nella pratica uno studio confermatorio basato sul mondo reale. Si potrebbe condurre un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, integrando i pazienti randomizzati al placebo con controlli esterni/sintetici del mondo reale. Si potrebbe condurre uno studio a braccio singolo con controlli completamente esterni/sintetici. Oppure si potrebbe condurre una emulazione completa di uno studio clinico basata sul mondo reale. L’ultima è la più rapida e la più conveniente in termini di costi.
Indipendentemente dallo studio, il primissimo passo è dimostrare che i dati del mondo reale proposti siano idonei allo scopo, o più recentemente la FDA si è riferita a questo come idonei all’uso. Non esiste un dataset generalmente idoneo all’uso, è specifico per l’indicazione e per il farmaco. Oltre al fatto che i dati siano rilevanti per il caso d’uso, devono essere valutati origine dei dati, tracciabilità, trasformazione, verifica e qualità. Una prima riunione di Tipo C dovrebbe essere preparata con un disegno di studio proposto e un pacchetto di validazione idoneo allo scopo da sottoporre alla revisione dell’Agenzia.
Se la FDA è d’accordo, allora si avvia il processo di creazione di un protocollo. Questo dovrebbe essere fatto all’interno di qualunque sistema CRM utilizziate per gli studi clinici e nel quale manterrete il trial master file, molto spesso Veeva Vault. Come in uno studio clinico, la tracciabilità è fondamentale.
La prima domanda che i biostatistici dei trial ci pongono è: come si garantisce l’equivalenza al basale se non si randomizza? Con i dati del mondo reale, utilizziamo propensity score per generare la ponderazione inversa della probabilità di trattamento o la ponderazione standardizzata di morbilità-mortalità. Qui collaboriamo con il team di evidenze del mondo reale di un’azienda per costruire un ponte con la biostatistica per progettare un piano di analisi statistica che integri le competenze e l’expertise di entrambe le XX dell’organizzazione.
Dal team di evidenze del mondo reale ci viene chiesto: perché non possiamo condurlo noi? Qui costruiamo un ponte verso i requisiti regolatori FDA per la gestione e l’analisi dei dati.
E lavoriamo con entrambi i team per impostare l’infrastruttura richiesta per un Comitato Clean Room, per capire come i codici diagnostici vengono tradotti in MedDRA per le analisi di sicurezza e come tutti i dati del mondo reale vengono tradotti in CDISC per la produzione dei TLF finali. Lavoriamo per affrontare le sfide tecniche che derivano dalla validazione dei dataset del mondo reale con Pinnacle 21, dalla pubblicazione eCTD con Veeva RIM e dall’invio tramite il portale FDA.
Cosa dovrebbero considerare le aziende
La reazione più comune che sentiamo dai team regolatori e delle operazioni cliniche è che le approvazioni basate sulle evidenze del mondo reale sono ancora l’eccezione. Che la FDA non sia davvero pronta per questo. Che sia troppo rischioso costruire un programma di sviluppo attorno a questo.
Questi annunci rendono quella posizione insostenibile. La FDA ha detto chiaramente all’industria: questo è l’approccio atteso per le terapie individualizzate, ed è lo standard predefinito per le evidenze confermatorie nell’intero sviluppo dei farmaci. Le aziende che continueranno a operare secondo le vecchie ipotesi vedranno i concorrenti arrivare sul mercato più rapidamente e con costi inferiori.
Ma l’entusiasmo deve essere temperato dalla realtà dell’esecuzione. La FDA si aspetta che gli studi basati sulle evidenze del mondo reale siano trattati con lo stesso rigore degli studi clinici tradizionali. Ora ci sono otto o nove guide che spiegano esattamente come. Le aziende devono pre-specificare gli endpoint, registrare lo studio, presentare un protocollo attraverso lo stesso processo di revisione e approvazione. L’agenzia si aspetta provenienza dei dati, tracciabilità, trasparenza e verificabilità. Si aspetta che le aziende dimostrino che i dati siano idonei allo scopo per la specifica malattia e il specifico dataset.
È qui che la maggior parte delle aziende incontra difficoltà. Le competenze necessarie per svolgere questo lavoro sono suddivise tra due gruppi che in genere non lavorano insieme. Gli scienziati delle evidenze del mondo reale comprendono l’epidemiologia, i metodi del propensity score, le strutture dei database di claims. I team di sviluppo clinico comprendono l’ambiente regolatorio, le SOP, le aspettative della FDA su come i dati debbano essere gestiti e presentati. Ma questi due mondi operano con processi, vocabolari e standard molto diversi.
Per le aziende più piccole, una o entrambe queste capacità possono non esistere affatto internamente. Per le aziende di medie dimensioni con team interni di RWE, quei team spesso non hanno esperienza di lavoro in un contesto regolatorio. E per i team degli studi clinici nelle aziende di qualsiasi dimensione, i metodi delle evidenze del mondo reale sono spesso territorio sconosciuto.
Esiste anche una dimensione tecnologica che è facile sottovalutare. I sistemi della FDA stessa si stanno ancora adattando per accogliere dataset del mondo reale su larga scala. Nella nostra esperienza, presentare evidenze del mondo reale alla FDA è stato un processo di apprendimento anche per l’agenzia stessa. Le guide indicano ciò che la FDA desidera, ma esistono divari pratici tra teoria e implementazione. La FDA è stata esplicita in merito: è compito dell’azienda che presenta risolvere questi problemi, non segnalarli.
Dove si inserisce Slipstream
L’area Digital CRO di Slipstream è stata costruita prima di questi annunci, specificamente per il tipo di generazione di evidenze che la FDA sta ora rendendo standard.
Colmiamo il divario tra la scienza delle evidenze del mondo reale e gli standard regolatori degli studi clinici. Portiamo le SOP regolatorie ai team RWE e introduciamo metodi di progettazione e analisi del mondo reale ai team degli studi clinici. Per le aziende che non dispongono di capacità RWE interne, le forniamo interamente.
Il nostro team comprende epidemiologi, data scientist, biostatistici, programmatori, redattori medicali ed esperti regolatori. Operiamo all’interno di sistemi conformi in cui ogni modifica è tracciata e verificabile, con oltre 250 SOP che guidano il modo in cui i dati vengono gestiti dall’acquisizione fino all’invio alla FDA. La nostra partnership con Komodo Health offre ai nostri clienti l’accesso a un database di claims sanitari da 330 milioni di pazienti, trasferibile alla FDA nel rispetto della conformità HIPAA.
Abbiamo guidato invii alla FDA con evidenze del mondo reale come base primaria per l’approvazione. Comprendiamo le sfide pratiche che le guide non affrontano pienamente. E operiamo sia come azienda tecnologica sia come azienda del settore life sciences, e questo conta perché l’intersezione di queste due capacità è esattamente il luogo in cui vivono i problemi più difficili in questo spazio.
La FDA ha appena formalizzato ciò verso cui abbiamo lavorato. La domanda per le aziende, ora, è se abbiano il partner giusto per eseguire.
