Im Februar 2026 hat die FDA zwei Ankündigungen gemacht, die grundlegend verändern werden, wie Medikamente entwickelt, zugelassen und auf den Markt gebracht werden.

Die erste war eine neue Leitlinie zu individualisierten Therapien für ultraseltene genetische Erkrankungen, die Real-World Evidence als erwarteten evidenzbasierten Weg für die Zulassung festlegt. Die zweite: ein Artikel im New England Journal of Medicine vom Leiter der FDA, in dem erklärt wird, dass eine entscheidende Studie nun der Standard für die Arzneimittelzulassung ist und die Behörde damit das, was sie selbst als „Two-Trial-Dogma“ bezeichnete, beendet.

Zusammen stehen diese für einen tiefgreifenden Wandel beim Einsatz von Real-World-Daten in der Zulassung von Arzneimitteln und Medizinprodukten. Das ist Revolution, nicht Evolution.

Wie wir hierher gekommen sind

Viele Menschen denken, der Einsatz von Real-World Evidence in einem regulatorischen Kontext sei neu. Die Wahrheit ist: Die FDA verwendet ihn seit Jahrzehnten. Die Zulassung von Medikamenten wurde auf Grundlage von Real-World-Sicherheitsignalen widerrufen. Und die FDA hat RWE akzeptiert, um Wirksamkeit nachzuweisen, allerdings meist nur punktuell, wenn eine traditionelle klinische Studie nicht machbar war oder ein erheblicher ungedeckter medizinischer oder öffentlicher Gesundheitsbedarf bestand. Unter der Leitung von Dr. Richard Pazdur war die Onkologie-Abteilung Vorreiter beim regulatorischen Einsatz von Real-World-Daten, dicht gefolgt von den Bereichen Pädiatrie und Seltene Erkrankungen.

Was sich geändert hat, ist die wissenschaftliche Reife. Das Design und die Analyse von Real-World Evidence sind ausgereifter geworden, und die FDA hat auf diese Fortschritte mit einer größeren Akzeptanz von Real-World Evidence reagiert. Gleichzeitig haben Fortschritte in der Molekulargenetik und Zelltechnologie der Behörde mehr Vertrauen in das mechanistische Verständnis darüber gegeben, wie Medikamente wirken. Diese beiden Kräfte, bessere Real-World-Evidence und ein tieferes biologisches Verständnis, sind zusammengekommen und haben diesen Moment möglich gemacht.

Es gibt auch eine praktische Dimension. Die FDA nannte „die Senkung der Kapitalkosten für Arzneimittelentwickler“ als wichtigen Grund für diese Änderung. Diese Formulierung wäre von der FDA zu keinem früheren Zeitpunkt auch nur annähernd üblich gewesen.

Was gesagt wurde: Die Leitlinie zur individualisierten Medizin

Die neue Leitlinie der FDA zum Plausible Mechanism Framework befasst sich mit individualisierten Therapien für genetische Erkrankungen mit bekannter biologischer Ursache. Dabei handelt es sich um ultraseltene Erkrankungen, bei denen die Patientenzahl möglicherweise nur aus einer Handvoll Menschen besteht und traditionelle randomisierte kontrollierte Studien nicht machbar sind.

Die Leitlinie legt fest, dass Real-World Evidence für diese Erkrankungen als Standard für die Zulassung angesehen werden kann. Externe Kontrollen und Natural-History-Studien sind nun der erwartete Ansatz. Die FDA lenkt Unternehmen aktiv auf diesen Weg, statt ihn nur von Fall zu Fall zuzulassen.

Das ist eine Premiere. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien waren immer der Standard. Für Fachleute aus Regulierung und klinischen Abläufen, die ihre gesamte Karriere mit traditionellen Studien verbracht haben, ist das ein erheblicher Wandel und wirft eine Fülle von Fragen auf: Wie stellt man bei fehlender Randomisierung die Vergleichbarkeit zu Studienbeginn sicher? Was bedeutet zweckgeeignet? Wie übersetzt man Real-World-Daten in MedDRA und CDISC?

Was gesagt wurde: Eine Studie als neuer Standard

Der Standard der FDA seit 1962 war nicht nur eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, sondern zwei solche Studien. Zwei angemessene und gut kontrollierte Studien. Der NEJM-Artikel, verfasst vom Commissioner und Chief Medical/Scientific Officer, erklärte, dass eine entscheidende Studie nun der Standard für die Zulassung ist. Der Artikel nennt Real-World Evidence ausdrücklich als zulässigen bestätigenden Nachweis, neben mechanistischer Wissenschaft, Tiermodellen und Daten aus verwandten Indikationen.

In einer ungewöhnlichen Abweichung erklärte der Commissioner, die „Senkung der Kapitalkosten für Arzneimittelentwickler“ sei ein wichtiger Gesichtspunkt für dieses neue Paradigma, und dass „Unsere Entscheidung, die Standardposition der FDA von zwei klinischen Studien auf eine zu ändern, die Kosten für Sponsoren erheblich senken und Medikamente schneller auf den Markt bringen wird.“ Die Ökonomie ist klar. Eine einzelne entscheidende Studie kostet zwischen 30 und 150 Millionen US-Dollar, ohne die Kosten für die Erstellung und Einreichung der NDA/BLA. Eine vollständig auf Real-World-Daten basierende Bestätigungsstudie kann für 15 % bis 20 % dieser Kosten durchgeführt werden, einschließlich der Einreichung. Die schlichte Mathematik wird die Akzeptanz vorantreiben.

Ein weiterer ungewöhnlicher Aspekt der NEJM-Ankündigung ist, dass es keine begleitende Verordnung oder Entwurfsleitlinie gab, die im Federal Register veröffentlicht wurde, um zu erläutern, wie diese Änderung umgesetzt werden soll, oder um wissenschaftliches und öffentliches Feedback einzuholen. Wir wurden von Unternehmen mit Anfragen überschwemmt, mit ihnen darüber zu sprechen, was die Erwartungen der FDA hinsichtlich der Umsetzung dieser Änderungen sind.

Die gute Nachricht ist, dass die FDA 9 Leitlinien dazu veröffentlicht hat, wie Real-World-Daten in einem regulatorischen Umfeld verwendet werden können und sollen. Doch wie bei all diesen Leitlinien liegt der Schlüssel darin zu verstehen, wie man sie umsetzt. In den Worten eines anderen FDA Commissioners zu diesen Leitlinien: „Ihre Aufgabe ist nicht, die Lücken darin zu finden, sondern der Behörde zu helfen, diese Lücken zu schließen.“

Was das bedeutet

Zusammen genommen schaffen diese beiden Ankündigungen eine neue Realität für die Arzneimittelentwicklung. Unternehmen werden eine Studie durchführen, ihr Medikament auf den Markt bringen und dann reale bestätigende Evidenz generieren, während die Patienten bereits von der Therapie profitieren und das Unternehmen Einnahmen erzielt, um die Arbeit zu finanzieren. Für kleinere Unternehmen, die bisher von Venture Capital gelebt haben, verändert das die Ökonomie der Entwicklung grundlegend.

So sieht eine Bestätigungsstudie mit Real-World-Daten in der Praxis aus. Sie könnten eine zweite, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchführen, bei der Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, mit externen/synthetischen Real-World-Kontrollen ergänzt werden. Sie könnten eine Einarm-Studie mit vollständig externen/synthetischen Kontrollen durchführen. Oder Sie könnten eine vollständig realitätsnahe Emulation einer Studie durchführen. Die letzte Variante ist die schnellste und kosteneffizienteste.

Unabhängig von der Studie ist der allererste Schritt, nachzuweisen, dass die vorgeschlagenen Real-World-Daten zweckgeeignet sind, oder wie die FDA dies neuerdings bezeichnet, fit-for-use. Es gibt so etwas nicht wie einen Datensatz, der generell fit-for-use ist; dies ist spezifisch für die Indikation und das Medikament. Zusätzlich dazu, dass die Daten für den Anwendungsfall relevant sind, müssen Datenherkunft, Nachverfolgbarkeit, Transformation, Verifizierung und Qualität allesamt bewertet werden. Für die Behörde sollte ein erstes Type-C-Meeting mit einem vorgeschlagenen Studiendesign und einem zweckgeeigneten Validierungspaket vorbereitet werden.

Wenn die FDA zustimmt, beginnt der Prozess der Erstellung eines Protokolls. Dies sollte innerhalb des CRM-Systems erfolgen, das Sie für klinische Studien verwenden und in dem Sie die Studienmasterakte pflegen, meist Veeva Vault. Wie bei einer klinischen Studie ist Nachverfolgbarkeit entscheidend.

Die erste Frage, die uns Biostatistiker aus klinischen Studien stellen, lautet: Wie stellen Sie Baseline-Äquivalenz sicher, wenn Sie nicht randomisieren? Bei Real-World-Daten verwenden wir Propensity Scores, um inverse Behandlungswahrscheinlichkeits- oder standardisierte Morbiditäts-Mortalitäts-Gewichtungen zu erzeugen. Hier arbeiten wir mit dem Real-World-Evidence-Team eines Unternehmens zusammen, um eine Brücke zur Biostatistik zu schlagen und einen statistischen Analyseplan zu entwerfen, der die Fähigkeiten und die Expertise aus beiden XX der Organisation einbezieht.

Von den Real-World-Evidence-Teams werden wir gefragt: Warum können wir das nicht einfach durchführen? Hier schlagen wir eine Brücke zu den regulatorischen Anforderungen der FDA an Datenmanagement und Analyse.

Und wir arbeiten mit beiden Teams zusammen, um die erforderliche Infrastruktur für ein Clean-Room-Komitee aufzubauen, zu verstehen, wie Diagnosecodes für Sicherheitsanalysen in MedDRA übersetzt werden, und wie sämtliche Real-World-Daten in CDISC übersetzt werden, um die finalen TLFs zu erstellen. Wir arbeiten daran, die technischen Herausforderungen zu bewältigen, die mit der Validierung von Real-World-Datensätzen mit Pinnacle 21 sowie dem eCTD-Publishing mit Veeva RIM und der Einreichung über das FDA-Portal einhergehen.

Worüber Unternehmen nachdenken sollten

Die häufigste Reaktion, die wir von Teams aus Regulierung und klinischen Abläufen hören, ist, dass Zulassungen auf Basis von Real-World Evidence weiterhin die Ausnahme seien. Dass die FDA dafür eigentlich noch nicht bereit sei. Dass es zu riskant sei, ein Entwicklungsprogramm darauf aufzubauen.

Diese Ankündigungen machen diese Position unhaltbar. Die FDA hat der Branche direkt mitgeteilt: Dies ist der erwartete Ansatz für individualisierte Therapien, und er ist der Standard für bestätigende Evidenz in der Arzneimittelentwicklung insgesamt. Unternehmen, die weiterhin mit den alten Annahmen arbeiten, werden erleben, wie ihre Wettbewerber schneller und kostengünstiger auf den Markt kommen.

Die Begeisterung muss jedoch durch die Realität der Umsetzung gebremst werden. Die FDA erwartet, dass Real-World-Evidence-Studien mit derselben Strenge behandelt werden wie traditionelle klinische Studien. Es gibt inzwischen acht oder neun Leitlinien, die genau beschreiben, wie das zu tun ist. Unternehmen müssen Endpunkte vorab festlegen, die Studie registrieren und ein Protokoll über denselben Prüf- und Genehmigungsprozess einreichen. Die Behörde erwartet Datenherkunft, Nachverfolgbarkeit, Transparenz und Auditierbarkeit. Sie erwartet, dass Unternehmen nachweisen, dass die Daten für die jeweilige Erkrankung und den spezifischen Datensatz zweckgeeignet sind.

Hier geraten die meisten Unternehmen in Schwierigkeiten. Die dafür erforderlichen Kompetenzen sind auf zwei Gruppen verteilt, die typischerweise nicht zusammenarbeiten. Wissenschaftler für Real-World Evidence verstehen die Epidemiologie, die Propensity-Score-Methoden und die Strukturen von Claims-Datenbanken. Teams für die klinische Entwicklung verstehen das regulatorische Umfeld, die SOPs und die Erwartungen der FDA daran, wie Daten verwaltet und eingereicht werden müssen. Doch diese beiden Welten arbeiten mit sehr unterschiedlichen Prozessen, Begriffen und Standards.

Bei kleineren Unternehmen sind eine oder beide dieser Fähigkeiten intern möglicherweise überhaupt nicht vorhanden. Bei mittelgroßen Unternehmen mit internen RWE-Teams haben diese Teams häufig keinerlei Erfahrung in einem regulatorischen Umfeld. Und für klinische Studienteams in Unternehmen jeder Größe sind Methoden der Real-World Evidence oft unbekanntes Terrain.

Es gibt außerdem eine technologische Dimension, die leicht zu unterschätzen ist. Die eigenen Systeme der FDA passen sich noch immer an, um Real-World-Datensätze in großem Maßstab verarbeiten zu können. Aus unserer Erfahrung ist die Einreichung von Real-World Evidence bei der FDA auch für die Behörde selbst ein Lernprozess gewesen. Die Leitlinien beschreiben, was die FDA möchte, aber zwischen Theorie und Umsetzung gibt es praktische Lücken. Die FDA hat dies klar ausgesprochen: Es ist Aufgabe des einreichenden Unternehmens, diese Probleme zu lösen, nicht sie nur aufzuzeigen.

Wo Slipstream ins Spiel kommt

Die Digital-CRO-Praxis von Slipstream wurde schon vor diesen Ankündigungen aufgebaut, speziell für die Art von Evidenzgenerierung, die die FDA nun zum Standard macht.

Wir schlagen die Brücke zwischen der Wissenschaft der Real-World Evidence und den regulatorischen Standards klinischer Studien. Wir bringen regulatorische SOPs zu RWE-Teams und führen Teams für klinische Studien in die Design- und Analysemethoden von Real-World-Daten ein. Für Unternehmen ohne interne RWE-Kapazität stellen wir diese vollständig bereit.

Unser Team umfasst Epidemiologen, Data Scientists, Biostatistiker, Programmierer, Medical Writer und regulatorische Experten. Wir arbeiten in konformen Systemen, in denen jede Änderung nachverfolgt und prüfbar ist, mit mehr als 250 SOPs, die den Umgang mit Daten von der Erfassung bis zur Einreichung bei der FDA steuern. Unsere Partnerschaft mit Komodo Health gibt unseren Kunden Zugang zu einer Gesundheits-Claims-Datenbank mit 330 Millionen Patienten, die an die FDA übertragbar ist und gleichzeitig die HIPAA-Konformität wahrt.

Wir haben FDA-Einreichungen geleitet, bei denen Real-World Evidence die primäre Grundlage für die Zulassung bildete. Wir verstehen die praktischen Herausforderungen, die in den Leitlinien nicht vollständig adressiert werden. Und wir agieren sowohl als Technologieunternehmen als auch als Life-Sciences-Unternehmen, was wichtig ist, denn genau an der Schnittstelle dieser beiden Fähigkeiten liegen die schwierigsten Probleme in diesem Bereich.

Die FDA hat gerade das formalisiert, worauf wir hingearbeitet haben. Die Frage für Unternehmen ist jetzt, ob sie den richtigen Partner für die Umsetzung haben.