En febrero de 2026, la FDA hizo dos anuncios que cambiarán fundamentalmente cómo se desarrollan, aprueban y llevan al mercado los medicamentos.
El primero fue una nueva guía sobre terapias individualizadas para enfermedades genéticas ultrarraras, que establece la evidencia del mundo real como la vía de evidencia esperada para la aprobación. El segundo: un artículo del New England Journal of Medicine escrito por el director de la FDA en el que declara que un solo ensayo fundamental es ahora el estándar por defecto para la aprobación de medicamentos, poniendo fin a lo que la propia agencia llamó “el dogma de los dos ensayos”.
En conjunto, esto representa un cambio radical en el uso de datos del mundo real en la aprobación de medicamentos y dispositivos. Esto es una revolución, no una evolución.
Cómo llegamos aquí
Muchas personas creen que el uso de la evidencia del mundo real en un contexto regulatorio es novedoso. La verdad es que la FDA la ha estado utilizando durante décadas. Se ha revocado la aprobación de medicamentos basándose en señales de seguridad del mundo real. Y la FDA ha aceptado la RWE para demostrar la eficacia, pero en gran medida como algo puntual, cuando un ensayo clínico tradicional no era factible o cuando existía una necesidad significativa insatisfecha o de salud pública. Bajo la dirección del Dr. Richard Pazdur, la división de oncología ha estado a la vanguardia del uso regulatorio de los datos del mundo real, seguida de cerca por las áreas pediátrica y de enfermedades raras.
Lo que ha cambiado es la sofisticación de la ciencia. El diseño y el análisis de la evidencia del mundo real han madurado y la FDA ha respondido a esos avances aceptando la evidencia del mundo real en mayor medida. Al mismo tiempo, los avances en genética molecular y tecnologías celulares han dado a la agencia más confianza en la comprensión mecanicista de cómo funcionan los medicamentos. Estas dos fuerzas, una mejor evidencia del mundo real y una comprensión biológica más profunda, convergieron para hacer posible este momento.
También hay una dimensión práctica. La FDA citó “la reducción de los costos de capital para los desarrolladores de medicamentos” como una razón importante para este cambio. Ese lenguaje habría sido altamente inusual en la FDA en cualquier momento anterior a este.
Lo que se dijo: la guía de medicina individualizada
La nueva guía del Marco de Mecanismo Plausible de la FDA aborda terapias individualizadas para afecciones genéticas con una causa biológica conocida. Se trata de enfermedades ultrarraras en las que la población de pacientes puede ser de apenas unas pocas personas y los ensayos controlados aleatorizados tradicionales no son viables.
La guía establece que, para estas afecciones, la evidencia del mundo real puede considerarse el estándar para la aprobación. Los controles externos y los estudios de historia natural son ahora el enfoque esperado. La FDA está orientando a las empresas hacia esta vía, no solo acomodándola caso por caso.
Esto es una primicia. Los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo siempre han sido el estándar por defecto. Para los profesionales de operaciones clínicas y regulatorias que han pasado sus carreras ejecutando ensayos tradicionales, esto supone un cambio significativo y plantea una multitud de preguntas: ¿cómo se garantiza la equivalencia al inicio si no se aleatoriza? ¿Qué significa que algo sea apto para el propósito? ¿Cómo se traduce la información del mundo real a MedDRA y CDISC?
Lo que se dijo: un solo ensayo como el nuevo estándar por defecto
El estándar de la FDA desde 1962 no era solo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, sino dos ensayos de ese tipo. Dos ensayos adecuados y bien controlados. El artículo de NEJM, firmado por el Comisionado y Director Médico/Científico, declaró que un solo ensayo fundamental es ahora el estándar por defecto para la aprobación. El artículo menciona específicamente la evidencia del mundo real como evidencia confirmatoria válida, junto con la ciencia mecanicista, los modelos animales y los datos de indicaciones relacionadas.
En una desviación inusual, el Comisionado declaró que “la reducción de los costos de capital para los desarrolladores de medicamentos” era una consideración importante para este nuevo paradigma, y que “nuestro paso para cambiar la posición predeterminada de la FDA de dos ensayos clínicos a uno reducirá sustancialmente los costos para los patrocinadores y acelerará la llegada de los medicamentos al mercado”. La economía es sencilla. Un solo ensayo fundamental cuesta entre 30 y 150 millones de dólares, sin incluir los costos de crear y presentar la NDA/BLA. Un estudio confirmatorio totalmente basado en el mundo real puede ejecutarse por entre el 15 % y el 20 % de ese costo, incluida la presentación. Los números básicos impulsarán la adopción.
Otro aspecto inusual del anuncio del NEJM es que no hubo una regulación ni una guía borrador acompañante publicada en el Federal Register proponiendo cómo se implementaría este cambio ni solicitando comentarios científicos y de la comunidad. Hemos sido inundados de solicitudes de empresas para hablar con ellas sobre cuáles son las expectativas de la FDA con respecto a la implementación de estos cambios.
La buena noticia es que la FDA ha publicado 9 guías sobre cómo los datos del mundo real pueden y deben utilizarse en un entorno regulatorio. Pero, como ocurre con todas esas guías, la clave está en comprender cómo implementarlas. En palabras de otro comisionado de la FDA sobre estas guías: “Tu trabajo no es encontrarles las fallas, tu trabajo es ayudar a la agencia a corregir esas fallas”.
Qué significa
Tomadas en conjunto, estas dos declaraciones crean una nueva realidad para el desarrollo de medicamentos. Las empresas harán un ensayo, llevarán su medicamento al mercado y luego generarán evidencia confirmatoria del mundo real mientras los pacientes ya se benefician de la terapia y la empresa genera ingresos para financiar el trabajo. Para las pequeñas empresas que han estado sobreviviendo con capital de riesgo, eso cambia por completo la economía del desarrollo.
Así es como se ve en la práctica un estudio confirmatorio del mundo real. Podría realizar un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, complementando a los pacientes asignados al placebo con controles externos/sintéticos del mundo real. Podría realizar un estudio de un solo brazo con controles totalmente externos/sintéticos. O podría realizar una emulación de ensayo totalmente del mundo real. La última es la más rápida y la más rentable.
Independientemente del estudio, el primer paso es demostrar que los datos propuestos del mundo real son aptos para el propósito, o más recientemente la FDA se ha referido a esto como aptos para el uso. No existe tal cosa como un conjunto de datos que sea generalmente apto para el uso; es específico de la indicación y del medicamento. Además de que los datos sean relevantes para el caso de uso, deben evaluarse la procedencia de los datos, la trazabilidad, la transformación, la verificación y la calidad. Debe prepararse una primera reunión de Tipo C con un diseño de estudio propuesto y un paquete de validación apto para el propósito para que la Agencia lo revise.
Si la FDA está de acuerdo, entonces se inicia el proceso de creación de un protocolo. Esto debe hacerse dentro de cualquier sistema CRM que utilice para ensayos clínicos y en el que mantendrá el expediente maestro del ensayo, con mayor frecuencia Veeva Vault. Como en un ensayo clínico, la trazabilidad es clave.
La primera pregunta que nos hacen los bioestadísticos de ensayos es: ¿cómo se garantiza la equivalencia basal si no se aleatoriza? Con datos del mundo real, utilizamos puntajes de propensión para generar la probabilidad inversa de tratamiento o una ponderación estandarizada de morbilidad y mortalidad. Aquí, colaboramos con el equipo de evidencia del mundo real de una empresa para tender un puente con biostatística y diseñar un plan de análisis estadístico que incorpore las habilidades y la experiencia de ambos XX de la organización.
Desde los equipos de evidencia del mundo real, nos preguntan: ¿Por qué no podemos hacer esto? Aquí construimos un puente hacia los requisitos regulatorios de la FDA para la gestión y el análisis de datos.
Y trabajamos con ambos equipos para establecer la infraestructura necesaria para un Comité de Sala Limpia, entender cómo los códigos de diagnóstico se traducen a MedDRA para los análisis de seguridad, y cómo todos los datos del mundo real se traducen a CDISC para la producción de los TLF finales. Trabajamos para abordar los desafíos técnicos que conlleva la validación de conjuntos de datos del mundo real con Pinnacle 21, y la publicación eCTD con Veeva RIM, y la presentación a través del portal de la FDA.
En qué deberían estar pensando las empresas
La reacción más común que escuchamos de los equipos regulatorios y de operaciones clínicas es que las aprobaciones basadas en evidencia del mundo real siguen siendo la excepción. Que la FDA realmente no está preparada para esto. Que es demasiado arriesgado construir un programa de desarrollo en torno a ello.
Estos anuncios hacen que esa postura sea insostenible. La FDA ha dicho directamente a la industria: este es el enfoque esperado para las terapias individualizadas, y es el estándar por defecto para la evidencia confirmatoria en el desarrollo de medicamentos en general. Las empresas que continúen operando bajo las viejas suposiciones verán cómo sus competidores llegan al mercado más rápido y con menores costos.
Pero el entusiasmo debe moderarse con la realidad de la ejecución. La FDA espera que los estudios de evidencia del mundo real se traten con el mismo rigor que los ensayos clínicos tradicionales. Ahora existen ocho o nueve guías que establecen exactamente cómo hacerlo. Las empresas deben preespecificar los criterios de valoración, registrar el estudio y presentar un protocolo a través del mismo proceso de revisión y aprobación. La agencia espera procedencia, trazabilidad, transparencia y auditabilidad de los datos. Esperan que las empresas demuestren que los datos son adecuados para el propósito de la enfermedad y el conjunto de datos específicos.
Aquí es donde la mayoría de las empresas tienen problemas. Las habilidades requeridas para hacer este trabajo se dividen entre dos grupos que normalmente no trabajan juntos. Los científicos de evidencia del mundo real entienden la epidemiología, los métodos de puntaje de propensión y las estructuras de las bases de datos de reclamaciones. Los equipos de desarrollo clínico entienden el entorno regulatorio, los SOP, las expectativas de la FDA sobre cómo se deben gestionar y presentar los datos. Pero esos dos mundos operan con procesos, vocabularios y estándares muy diferentes.
Para las empresas más pequeñas, una o ambas de esas capacidades pueden no existir internamente en absoluto. Para las empresas medianas con equipos internos de RWE, esos equipos a menudo no tienen experiencia trabajando en un entorno regulatorio. Y para los equipos de ensayos clínicos de empresas de cualquier tamaño, los métodos de evidencia del mundo real suelen ser territorio desconocido.
También hay una dimensión tecnológica que es fácil subestimar. Los propios sistemas de la FDA todavía se están adaptando para acomodar conjuntos de datos del mundo real a gran escala. En nuestra experiencia, presentar evidencia del mundo real a la FDA ha sido un proceso de aprendizaje para la propia agencia. Las guías establecen lo que la FDA quiere, pero hay lagunas prácticas entre la teoría y la implementación. La FDA ha sido directa al respecto: corresponde a la empresa que presenta resolver esos problemas, no señalarlos.
Donde encaja Slipstream
La práctica de CRO digital de Slipstream se construyó antes de estos anuncios, específicamente para el tipo de generación de evidencia que la FDA está convirtiendo ahora en estándar.
Tendemos un puente entre la ciencia de la evidencia del mundo real y los estándares regulatorios de ensayos clínicos. Llevamos los SOP regulatorios a los equipos de RWE e introducimos métodos de diseño y análisis del mundo real a los equipos de ensayos clínicos. Para las empresas sin capacidad interna de RWE, la proporcionamos por completo.
Nuestro equipo incluye epidemiólogos, científicos de datos, bioestadísticos, programadores, redactores médicos y expertos regulatorios. Operamos dentro de sistemas compatibles donde cada cambio se rastrea y audita, con más de 250 SOP que guían cómo se gestionan los datos desde la recepción hasta la presentación a la FDA. Nuestra asociación con Komodo Health brinda a nuestros clientes acceso a una base de datos de reclamaciones de atención médica de 330 millones de pacientes que es transferible a la FDA mientras mantiene el cumplimiento de HIPAA.
Hemos liderado presentaciones a la FDA con evidencia del mundo real como base principal para la aprobación. Entendemos los desafíos prácticos que las guías no abordan por completo. Y operamos tanto como una empresa tecnológica como una empresa de ciencias de la vida, lo cual es importante porque la intersección de esas dos capacidades es exactamente donde viven los problemas más difíciles en este espacio.
La FDA acaba de formalizar aquello hacia lo que hemos estado trabajando. La pregunta para las empresas ahora es si tienen el socio adecuado para ejecutar.
